Nanoterapias que apuntan hacia las células cancerosas



Ciencias físicas

Cáncer es un término genérico que incluye un amplio grupo de enfermedades que pueden afectar cualquier parte del organismo. Quizá sorprenda a unos, pero el cáncer no es un problema del último siglo; según evidencias encontradas en momias y papiros, existe desde el antiguo Egipto e incluso hay rastros de cáncer en huesos de dinosaurios. [1]

Claro, el mal no existía con ese nombre, pero sí la evidencia de su característica ineludible: la multiplicación rápida de células anormales que se extienden más allá de sus límites habituales y pueden invadir partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros órganos, en un proceso que se denomina «metástasis», principal causa de muerte por cáncer, según lo explica ahora la Organización Mundial de la Salud (OMS).

De acuerdo con la OMS, en 2020 el cáncer afectó a 19.3 millones de personas, de las cuales perecieron diez millones. En la actualidad, los tratamientos para afrontarlo consisten en quimioterapias con fármacos administrados por vía intravenosa u oral. Los fármacos llegan a las células cancerosas por el torrente sanguíneo; sin embargo, éstos no distinguen entre células cancerígenas y células sanas. Este ataque indiscriminado deriva en diversos efectos secundarios.

Por ello, en las últimas décadas, científicos de diferentes disciplinas han sumado esfuerzos para desarrollar métodos más eficientes y menos invasivos para el tratamiento de cáncer. La nanotecnología está adquiriendo un papel fundamental en este tipo de aplicación, en concreto, con el uso de nanopartículas metálicas y de sistemas de transporte y liberación de fármacos hechos de polímeros reticulados biocompatibles.

Escala nanométrica, imagen adaptada de: https://bit.ly/3rpN5dl

Investigadores de las áreas física, química y biológica versus el cáncer

En esta vía, se encuentra en desarrollo el proyecto de investigación interdisciplinario “Nanopartículas para la absorción de luz en la primera ventana biológica y la liberación de fármacos en nanogeles termosensibles”, en el cual participan grupos del Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada (CICESE) coordinados por los doctores Eugenio Méndez Méndez y Jacob Licea Rodríguez, del Departamento de Óptica, y Alexei Fedorovish Licea Navarro, del Departamento de Innovación Biomédica, así como el grupo de polímeros del Instituto Tecnológico de Tijuana (ITT) liderado por el Dr. Angel Licea Claveríe.

Realizar investigación básica y aplicada para el tratamiento de cáncer basada en la liberación de fármacos utilizando nanogeles termosensibles mediante un proceso activado por luz, que se muestra esquemáticamente en la figura 1, es el objetivo general de este proyecto interdisciplinario que conjunta la experiencia y las capacidades de investigadores de las áreas de física, química y biológica, para combatir selectiva y exclusivamente a las células cancerígenas.

Figura 1. Esquema del cargado y liberación de fármaco utilizando nanogeles termosensibles mediante un proceso activado por la absorción de luz en nanopartículas metálicas. Imagen adaptada de González-Ayón et al. [6].

Con información proporcionada por los doctores Jacob Licea y Eugenio Méndez, investigadores del CICESE, y Paola Quiroga y Jesús Manuel Ortega, estudiantes de la maestría en Óptica en este centro de investigación, conozcamos cómo trabajan con nanogeles afines a moléculas específicas y cuyo “blanco” específico serán las células cancerosas. Pero vamos por partes a escudriñar lo básico del proyecto y del mundo a escalas nano, las extremadamente pequeñas. Los nanogeles, de unos 150 nanómetros (nm), son unas 500 veces más pequeños que el diámetro de un cabello humano y las nanopartículas empleadas son aún más pequeñas.

Fabricando nanopartículas de oro

Las nanopartículas metálicas, principalmente las compuestas de oro, poseen propiedades ópticas y térmicas únicas que han tenido diversas aplicaciones, entre otras, para el tratamiento de cáncer. Estas nanopartículas presentan resonancias ópticas que se conocen como resonancias del plasmón localizado de superficie (LSPR, por sus siglas en inglés), las cuales se manifiestan como picos de absorción en la luz transmitida a través de una muestra coloidal.

En condiciones de resonancia, las nanopartículas metálicas tienen la propiedad de absorber luz de manera muy eficiente y convertirla en energía térmica. A esto se le conoce como efecto fototérmico o termoplasmónico. Específicamente, la absorción asociada a la LSPR es la responsable de producir dichos efectos térmicos que pueden ser importantes, principalmente en las aplicaciones relacionadas con la terapia fototérmica [2-5].

En este tipo de aplicación es importante realizar un calentamiento localizado y selectivo, sin dañar las células sanas; por ello, es importante sintonizar la LSPR a longitudes de onda en las que es baja la absorción de los tejidos. Convencionalmente, se han identificado dos ventanas biológicas que están separadas por una banda de absorción del agua: la primera, de interés para este proyecto interdisciplinario, está en el infrarrojo cercano y abarca longitudes de onda entre los 700 y 950 nm. La LSPR depende del material, tamaño y geometría de las nanopartículas; en el marco de este proyecto se han fabricado nanopartículas de oro con geometría de barras y tetrápodos cuya LSPR está dentro de dicho rango espectral, como se observa en la figura 2.

Figura 2. Imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de nanopartículas de oro con geometría de a) barras y c) tetrápodos con b-d) LSPRs en el rango espectral de la primera ventana biológica (700-900 nm). Las imágenes TEM fueron adquiridas por Gabriela Guzmán en el LNMA-CICESE y son parte de las tesis de maestría de Jesús Ortega Salazar (CICESE), Paola Quiroga Sánchez (CICESE) y Jesús Eduardo Márquez Castro (ITT).

Nanogeles vs células cancerosas

Los nanogeles son hidrogeles cuyos tamaños son de decenas de nanómetros y están formados por polímeros reticulados. Por sus propiedades, los nanogeles son atractivos para el transporte y entrega de fármacos contra diversos males, en particular enfocados al tratamiento de cáncer.

De sus propiedades, destaca que son biocompatibles, biodegradables y tienen la habilidad de hincharse para encapsular fármacos que posteriormente pueden ser liberados mediante la variación de pH o la temperatura. Además, a su superficie se le puede dar la capacidad de que funcione de manera afín a moléculas específicas, y así optimizar la administración dirigida de dichos fármacos.

Una característica importante de los nanogeles es que la parte interna (núcleo) es hidrofóbica mientras que su parte externa (coraza) es hidrofílica. Esto permite el encapsulamiento de fármacos insolubles en agua y los protege de su interacción con fluidos biológicos circundantes o externos [6-7]. La hidrofilicidad de los nanogeles hace que estos se dispersen fácilmente en medios acuosos, como el torrente sanguíneo.

La liberación del fármaco encapsulado en los nanogeles puede darse mediante diferentes estímulos externos tales como la variación de pH y temperatura. Los que responden a la variación de temperatura se les conoce como nanogeles termosensibles. Los de interés para los objetivos del proyecto son los sensibles a la temperatura cercana a la corporal (37 °C), la cual será inducida por la absorción de luz de las nanopartículas metálicas coloidales que también se encapsulan en estos. Es decir, mediante el calentamiento inducido ópticamente se libera el fármaco y más aún, con una dosis adecuada de irradiación, se puede causar daño térmico dirigido y localizado a las células cancerígenas.

En el marco de este proyecto en el que participa el CICESE, se han realizado experimentos de cargado de nanobarras de oro y del fármaco doxorrubicina (DOX) en los nanogeles termosensibles y se han realizado pruebas de liberación in vitro y en líneas celulares. En esta dirección, actualmente se está trabajando para optimizar la eficiencia de liberación de estos nanogeles, así como su viabilidad en diversas líneas celulares. En la figura 3 se muestra la imagen TEM de un nanogel cargado con nanobarras de oro.

Figura 3. Imagen TEM de un nanogel cargado con nanobarras de oro.

Finalmente, existen también estrategias (que se están explorando) para hacer los nanogeles afines a moléculas específicas. En este caso, con anticuerpos de tiburón desarrollados en el CICESE, buscando su afinidad por la proteína del antígeno carcinoembrionario (CEA, por sus siglas en inglés), el cual se expresa en la superficie de algunas líneas celulares, como en cáncer de colon y de pulmón, entre otros. Actualmente, se continúa trabajando en esta dirección.

Referencias:

[1] Rothschild, B. M., Witzke, B. J., & Hershkovitz, I. (1999). Metastatic cancer in the Jurassic. The Lancet, 354(9176), 398.

[2] Abadeer, N. S. y Murphy, C. J. 2016. Recent progress in cancer thermal therapy using gold nanoparticles. The Journal of Physical Chemistry C, ACS Publications, 120(9), pp. 4691–4716

[3] Huang, X., Jain, P. K., El-Sayed, I. H. y El-Sayed, M. A. 2008. Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanoparticles. Lasers in medical science, Springer, 23(3), pp. 217–228.

[4] Kim, H. S. y Lee, D. Y. 2017. Photothermal therapy with gold nanoparticles as an anticancer medication. Journal of Pharmaceutical Investigation, Springer, 47(1), pp. 19–26.

[5] Kim, M., Lee, J. y Nam, J. 2019. Plasmonic photothermal nanoparticles for biomedical applications. Advanced Science, Wiley Online Library, 6(17), p. 1900471.

[6] González‐Ayón, M. A., Sañudo‐Barajas, J. A., Picos‐Corrales, L. A. y Licea‐Claverie, A. 2015. PNVCL‐PEGMA nanohydrogels with tailored transition temperature for controlled delivery of 5‐fluorouracil. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, Wiley Online Library, 53(22), pp. 2662–2672.

[7] Maya, S., Sarmento, B., Nair, A., Rejinold, N. S., Nair, S. V y Jayakumar, R. 2013. Smart stimuli sensitive nanogels in cancer drug delivery and imaging: a review. Current pharmaceutical design, Bentham Science Publishers, 19(41), pp. 7203–7218.

Palabras clave: Cáncer, nanotecnología, nanogeles, nanopartículas

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