Algunos autores consideran a las enfermedades crónicas del hígado como una pandemia silenciosa porque los pacientes que las desarrollan no presentan síntomas en etapas tempranas sino tardías.

En un artículo publicado recientemente por la Royal Society of Chemistry, se señala que alrededor de 33% de la población mundial sufre la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), es decir, esteatosis no alcohólica.

De esos pacientes, 30% evoluciona a esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en inglés) por la destrucción de los hepatocitos (las principales células del hígado) y la activación de células estrelladas hepáticas que generan fibrosis. Cuando el daño es grave, puede derivar en cirrosis hepática y cáncer de hígado.

Actualmente, no existen tratamientos terapéuticos aprobados para NASH, pero se sabe que la activación de las células estrelladas hepáticas es la que más contribuye a la disfunción de este órgano esencial para digerir los alimentos y eliminar las sustancias tóxicas del organismo.

De izquierda a derecha: El estudiante Marco Antonio Urióstegui Campos, la investigadora Ana Bertha Castro Ceseña y la estudiante Gabriela Carballo López.

También se sabe que el uso de nanomateriales para administrar antioxidantes puede tener potencial para reducir la actividad de dichas células hepáticas. Es en esta dirección que apunta la investigación reportada en el artículo “Antifibrotic activity of carbon quantum dots in a human in vitro model of non-alcoholic steatohepatitis using hepatic stellate cells”, publicado recientemente en la revista Biomaterials Science de la Royal Society of Chemistry, que fue escrito por investigadores y estudiantes del CICESE: David A. García-Topete, Laura A. Álvarez-Lee, Gabriela I. Carballo-López, Marco A. Uriostegui-Campos, Ana B. Castro-Ceseña, y un colaborador de la UNAM, Carlos Guzmán-Uribe.

El artículo, resultado de la tesis de David A. García-Topete, egresado de la maestría en ciencias de la vida del CICESE, explica cómo trabajaron con un modelo de cocultivo humano in vitro en el que se consideraron dos factores relacionados con la esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis.

En el Laboratorio de Biomateriales del CICESE, García Topete, bajo la dirección de la doctora Ana Bertha Castro Ceseña, trabajó con células estrelladas hepáticas humanas de un donante de NASH diagnosticado y células mononucleares de sangre periférica, particularmente linfocitos.

Conjuntando saberes de las “biocosas” y las “nanocosas”, trataron los cocultivos con puntos cuánticos de carbono o lactoferrina conjugada durante 24 horas o 72 horas. Ambos tratamientos redujeron significativamente los niveles de expresión de los genes profibróticos y se analizó la respuesta inflamatoria. Los hallazgos, señala el artículo, puedan servir como punto de partida para el desarrollo de un tratamiento para NASH utilizando bionanotecnología.

Un problema de salud pública

En entrevista con Ana Bertha Castro Ceseña, la investigadora que en sus estudios ha tendido un puente entre la biomedicina y la nanotecnología, y dos de sus estudiantes: de doctorado, Gabriela Carballo López, y de maestría, Marco Antonio Urióstegui Campos, coautores del artículo y quienes siguen investigando acerca de la enfermedad de hígado graso no alcohólico, señalan que en México al menos 50% de las personas poseen predisposición a desarrollar este mal.

La alimentación, el estilo de vida, enfermedades genéticas como la diabetes y la resistencia a la insulina contribuyen al desarrollo de males hepáticos. “Las personas arriba de los 45 años representan la parte de la sociedad más vulnerable a esteatosis o enfermedad de hígado graso; alrededor del 40% de la población en ese rango de edad tiene alguna etapa de hígado graso, con o sin fibrosis”. Desde 2019 la Asociación de Gastroenterología en México lo considera un problema de salud pública nacional, con una tendencia al aumento.

El artículo, recientemente publicado, aborda esta enfermedad desde la fibrosis, que es un indicador clave de la progresión de la enfermedad. Después de la fibrosis, seguiría la cirrosis que se subdivide en cirrosis temprana y avanzada. Para la cirrosis avanzada es muy difícil que el hígado recupere su estado sano y la única opción sería el trasplante de hígado, una opción poco viable e insostenible para el sistema público de salud.

“La enfermedad de hígado graso no alcohólico debe tratarse desde la prevención, pero si ya se hace farmacológicamente debe atenderse en las etapas más tempranas de la enfermedad. Por eso es muy importante la contribución a crear nuevos agentes terapéuticos. Hay una brecha en el desarrollo de terapias basadas en nanotecnología, como las que se desarrollan en el CICESE”.

En investigaciones acerca del desarrollo de biofármacos para la enfermedad de hígado graso no alcohólico en México, el abordaje ha sido el desarrollo del fármaco y aparte el vehículo, el medio por el cual ese fármaco llegará al órgano o tejido objetivo.

La nanotecnología apunta hacia la medicina personalizada: ver individualmente las necesidades y las características que tienen los pacientes, para evitar, por ejemplo, alergias y para tener un abordaje de la enfermedad mucho más individualizado. La nanotecnología nos podría brindar nuevos sistemas tanto de diagnóstico como de terapia mediante la teranóstica que justo combina diagnóstico y terapia en una misma formulación.

La antesala, el trabajo in vitro

Así como para construir una casa, primero se requieren los planos, permisos y los recursos, en las investigaciones biomédicas primero se trabaja en modelos in vitro, que son relevantes para una enfermedad; los resultados obtenidos in vitro facilitan el seguimiento del desarrollo en modelos in vivo y la fase preclínica.

La investigación básica es la antesala a los ensayos preclínicos. Además, la bioética actual pugna por reducir la cantidad de especies que se utilizan para ensayos in vivo, y disminuir el número de animalitos y nos daría un panorama más certero de hacia dónde dirigirnos.

En las investigaciones dirigidas por la doctora Castro, la mayoría con formación de nanotecnólogos, el esfuerzo también se centra en hacer un vehículo nanoestructurado que pueda guardar las moléculas bioactivas, que tienen la actividad. “Lo evaluamos en la etapa de un ensayo temprano, que es in vitro, evaluamos el agente terapéutico junto con el vehículo, pues para ver qué efecto tendrá”.

En el artículo de referencia, uno de los ensayos llevados a cabo fue la expresión de genes relacionados con la enfermedad de hígado graso: cuáles se van a regular a la baja, o a la alza. Con esto podemos darnos una idea del efecto de nuestro agente terapéutico en el vehículo. Saber qué efecto tendrá. Podemos llevar toda esta cronología de la investigación, con nuestro agente terapéutico y el vehículo, por todas las fases que necesita pasar, para que se haga realidad y llegue a la sociedad, de forma efectiva y un diseño racional.

Entusiasmados con las investigaciones que realizan, los estudiantes y la investigadora reflexionan: “como sociedad debemos entender que la ciencia va avanzando constantemente y vamos comprendiendo mejor lo que investigamos, como en este caso la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Para entender mejor cómo surgen las enfermedades, cómo podemos abordarlas y generar terapias más efectivas y seguras, es necesario el apoyo a la investigación y el desarrollo tecnológico.”

Lleva tiempo desarrollar un nuevo potencial agente terapéutico, desde la idea hasta todas las fases de prueba: in vitro, in vivo, preclínica, clínica. El Estado mexicano necesita seguir apoyando la ciencia, con prioridad a enfermedades que afectan a un gran porcentaje de la población.

La publicación del artículo alienta a continuar trabajando en este modelo de investigación híbrido, en el área de la innovación biomédica y de la nanotecnología. Los materiales desarrollados en el laboratorio requieren de gran infraestructura para ser caracterizados; desde la parte biológica los estudiantes utilizan el cuarto de cultivo celular del laboratorio de innovación biomédica del CICESE, pero para la parte nanotecnológica necesitan microscopios, espectrofotómetros para analizar las propiedades de nuestras nanopartículas.

Marco Uriostegui trabaja en la estandarización de un modelo de hepatocitos, “los estamos enfermando, les damos de comer ácidos grasos libres” y Gabriela Carballo formará un esferoide, que ya es un cultivo en 3D, donde estarán los hepatocitos enfermos junto con las células estrelladas hepáticas enfermas y las diferentes células que vayan surgiendo y se puedan adquirir en un futuro.

Teniendo esas tres células en combinación, en un esferoide, se espera simular de mejor manera, qué pasa in vivo y cómo los agentes terapéuticos propuestos pueden tener un efecto en este sistema enfermo, en diferentes células, que expresan diferentes genes, que se encuentran en diferentes etapas de la enfermedad y que aportan a ésta de una u otra forma.

Con más información, se puede predecir la respuesta que tendríamos en un modelo preclínico. Sí hay una contribución importante porque se está estrechando esa brecha para tener éxito en el modelo preclínico in vivo. Cuando yo empecé a estudiar nos decían que para llegar a un desarrollo y que estuviese en la industria a la venta podían pasar por lo menos 10 años; ahora se empieza a acortar ese tiempo porque desde el inicio, ya tenemos más datos, dijo Ana Bertha Castro.

En un momento cuando la ciencia avanza más a partir de la multidisciplina, estos jóvenes se sienten orgullosos de contribuir con su granito de arena, conscientes de que “El individuo no es nada sin el colectivo”, e invitan a seguir las investigaciones del Laboratorio de Biomateriales del CICESE a través de sus redes sociales: Instagram y Facebook.

Frente a la problemática que representa la enfermedad, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), la Asociación de Asia y el Pacífico para el Estudio del Hígado (APASL), la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD), la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) y la Sociedad de Enfermedades Hepáticas en África (SOLDA) piden conjuntamente a la Organización Mundial de la Salud (OMS) que respalde el establecimiento del 19 de abril de cada año como el Día Mundial del Hígado.

Palabras clave: Bionanomateriales, hígado graso no alcohólico, biomateriales, cirrosis, cáncer de hígado