Los tiempos del cólera: una revisión para las Américas


Publica Leonardo Lizárraga en «Science» una visión integrada del cólera



Ciencias de la vida

En la novela de García Márquez, el cólera llena de simbolismos la historia de amor de Florentino Ariza y Fermina Daza: estalla por todos lados, es una amenaza periódica, causa de éxodo y muerte. Es un temor constante.

Pero basta revisar los datos más recientes que proporciona la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) para apreciar que en pleno siglo XXI, con el cólera no estamos hablando de simbolismos sino de una amenaza real, mundial y de un indicador fundamental del grado de desarrollo social.

Hoy en día contamos con todos los protocolos para que una infección intestinal puede curarse fácilmente con antibióticos. Y aún así en 2016 se reportaron 132 mil 121 casos de cólera en 38 países, incluidas 2 mil 420 muertes, lo que significa una tasa global de fatalidad (CFR) de 1.8 por ciento. Aunque el número de casos reportados es 23 por ciento menor comparado con 2015 (172 mil 454 casos), la CFR es más del doble (0.8 por ciento en 2015), de acuerdo al Record Epidemiológico Semanal de la WHO publicado el 8 de septiembre de este año.

En 2016 se reportó cólera en países de todas las regiones: 17 países de África, 12 de Asia, 4 de Europa, 4 de América y 1 de Oceanía. Cinco países (Congo, Haití, Somalia, Tanzania y Yemen) suman 80 por ciento de los casos, y de todos los reportados globalmente 54 por ciento fueron de África, 13 por ciento de Asia y 32 por ciento de La Española, la isla caribeña que acoge a Haití y la República Dominicana.

Y más aún. Ese mismo año se informó de muertes por cólera en 21 países: mil 762 ocurrieron en África, 184 en Asia y 474 en América. De éstas, todas fueron en La Española.

Vivimos desde 1961 la séptima pandemia de cólera. Más que una enfermedad simbólica, remota, el cólera es, como en la novela del Nobel colombiano, una amenaza periódica que efectivamente provoca éxodo y muerte. En este contexto, Latinoamérica ha experimentado dos grandes epidemias de cólera en la historia de la actual pandemia: una en 1991 y la otra en 2010.

Sin embargo, había confusión respecto a qué cepa de Vibrio cholerae las provocó: si los clones pandémicos que circulan a nivel mundial o las poblaciones de bacterias locales, es decir, linajes que sólo están presentes en América.

Y decimos “había”, porque la revista Science acaba de publicar el 10 de noviembre el artículo Integrated view of Vibrio cholerae in the Americas, en el que los resultados consolidan recuentos históricos del cólera pandémico y muestran la importancia de los clones locales, “presentando una visión integrada del cólera (en Latinoamérica) que es importante para el diseño de futuras estrategias de control de la enfermedad”.

El Dr. Marcial Leonardo Lizárraga Partida, investigador del Departamento de Biotecnología Marina del CICESE y coautor de esta publicación, señaló que se trata del primer estudio que emplea métodos de secuenciación genómica de cepas de todo el continente para determinar, con toda precisión, cuáles fueron las contribuciones relativas de los diferentes linajes de esta bacteria en las epidemias de 1991 y de 2010.

Además de ser el primero que aborda esto, “tiene un grado metodológico al día. Las secuenciaciones son el estado del arte, la vanguardia en investigación bacteriológica. Estás yendo a secuenciar no una parte del genoma, sino todo el genoma. Al comparar un genoma con otros tu grado de identificación es altísimo. Dudo que pueda haber en el futuro otra manera más en detalle de identificar a un organismo”, indicó.

El artículo destaca que Latinoamérica presenta una notable oportunidad para investigar estas relaciones porque la región tiene concentraciones o focos de al menos nueve linajes locales o endémicos de V. cholerae (las cepas MX1, MX2 y MX3 características de México, cinco más en otros países Latinoamericanos -denominados ELA 1 al 5- y el llamado Costa del Golfo -en Estados Unidos principalmente-), y porque el cólera pandémico estuvo ausente de América Latina durante casi 100 años.

Mencionamos que la actual pandemia de cólera, la séptima, empezó en 1961 en Indonesia (en una pequeña isla llamada Sulawi), pero a diferencia de las pandemias previas que habían sido causadas por el biotipo 01 clásico de V. cholerae, ésta se atribuye a un biotipo diferente llamado El Tor.

La ola pandémica se propagó rápidamente a otros países de Asia, Europa y África, y finalmente llegó a América Latina en 1991; no a Brasil ni las antillas, como esperaban diversos especialistas, sino a las costas de Perú, desde donde se propagó a casi todos los países causando 1.2 millones de casos y 12 mil muertes.

Más recientemente, en 2010, el cólera pandémico arribó nuevamente a este continente, pero esta vez en Haití. La epidemia resultante afectó a más de 797 mil personas y causó más de 9 mil 400 muertes.

El estudio publicado en Science corroboró que en 1991 llegaron dos oleadas, una proveniente de Europa (que a su vez llegó de Indonesia) y la otra de África. Lo que no establece es por qué llegó primero a Perú. Según Leonardo Lizárraga, hay muchas especulaciones: V. cholerae pudo ser transportada en el agua de lastre de barcos comerciales, o bioincrustaciones en el casco (biofouling), algún marinero que llegó con los síntomas o potenciada por el incremento de la temperatura superficial del mar por la presencia de “El Niño”. No se sabe. El caso es que de ahí se expandió a varios países.

El artículo también corrobora que la tercera oleada del biotipo pandémico llegó de Haití en 2010, proveniente a su vez de Nepal. Nuevamente Leonardo Lizárraga señala: “y lo único que había llegado a Haití procedente de Nepal había sido un contingente de Naciones Unidas que estuvo allá en misión de paz a raíz de los problemas que se habían registrado en aquel país”.

Lo que se tiene entonces son brotes de cólera provocados por la introducción intercontinental del linaje El Tor, y brotes esporádicos provocados por linajes locales preexistentes. Y aunque estamos hablando de cólera en América Latina, estos linajes locales muestran patrones de enfermedad marcadamente diferentes a los del linaje V. cholerae pandémico.

Ambos exhiben comportamientos epidemiológicos diferentes y ocupan nichos ecológicos distintos. Además, el potencial de un aislado para causar la enfermedad se comprende mejor mediante el estudio de su genómica, de manera que integrar este conocimiento (la comprensión de qué linajes son responsables de los brotes de cólera) permitiría diseñar mejores estrategias de control de la enfermedad, según el artículo.

Hacia 1991, con la llegada del primer brote epidémico de cólera a las costas de América Latina, Leonardo Lizárraga, oceanólogo de formación, comenzó a estudiar los vibrios en el CICESE. En esos años muchos epidemiólogos pensaron que todas las enfermedades infecciosas que tienen una ciclicidad estacional (que se presentan regularmente en verano o en invierno), incluido el cólera, serían susceptibles de ser afectadas por cambios climáticos.

En ese marco fue invitado a un panel internacional celebrado en Jamaica donde expuso que hacia el invierno de 1997 y primavera de 1998 se avecinaba un evento “El Niño” bastante intenso. Esta información le había sido comentada por otro investigador del CICESE, el Dr. Gilberto Gaxiola Castro. El hecho es que se montó un experimento internacional para monitorear en diversas regiones el efecto que traería ese aumento en la temperatura superficial del mar y el consecuente cambio en el clima.

Para detectar el cólera en México se estructuró un proyecto y se formó una red de investigación en la que participaron especialistas de todo el país. Él en lo particular trabajó con investigadores del Instituto Pasteur, de Francia, y publicaron en Journal of Clinical Microbiology un artículo que marcó la investigación sobre el cólera en México.

“Tengo una colección muy amplia de cepas de Vibrio cholerae y las estudiamos en Francia porque ahí tenían una base de datos para cierta metodología que era aplicable en ese tiempo, los ribotipos. Producto de esa investigación nos dimos cuenta que en México esta epidemia que se desencadenó a partir de 1991 no fue provocada por una sola cepa (la que comenzó en Perú y provenía de Asia).

“Nos dimos cuenta, junto con otra publicación que salió, que el cólera es una cuestión de pobreza: los estados (en México) que están al sur tienen un nivel socioeconómico más bajo. En otra publicación se pudieron correlacionar casos de cólera con niveles socioeconómicos y llegamos a la misma conclusión”. Los resultados se pueden extrapolar a nivel mundial: “Los países del sur tienen un problema más agudo con enfermedades infecciosas, entre ellas el cólera”, indicó.

Con toda la instrumentación en genética que se tiene actualmente, la metodología para estudiar bacterias ha avanzado mucho. “Ahora podemos secuenciar los cromosomas, el genoma de las bacterias, y esto fue lo que se hizo (en el estudio publicado en Science) con diferentes cepas que habían sido aisladas en América Latina. Por eso se incluyeron las cepas que nosotros habíamos estudiado (determinando ribotipos y pulsotipos) en el Instituto Pasteur, con las que habíamos visto que fueron dos oleadas. Aparte, vimos que había tres variedades de cepas de V. cholerae que eran características de México, endémicas. Las nombramos MX1, MX2 y MX3, pero su característica es que no tienen igual toxicidad. Las más tóxicas son las que llegaron en las primeras dos oleadas de 1991, la que empezó en Perú y la que nos vino de Europa. Esta no se sabe cómo llegó.

“Con esta metodología lo que se hizo fue, primero, probar que efectivamente las conclusiones que habíamos llegado en el estudio anterior, de que hubo dos oleadas, eran  correctas. Una oleada venía de Europa y otra de África. Luego también se comprobó, con este estudio porque el mío solamente va hasta el año 2000, que ocurrió una tercera oleada en 2010 producto de la epidemia de Haití”.

De esta manera, todo el trabajo que hizo Leonardo Lizárraga hasta el año 2000 se incorporó en el artículo de Science publicado en noviembre. Además, junto con el Instituto Pasteur, secuenció algunas otras bacterias y estuvo participando en el análisis de resultados y la redacción del trabajo.

Dijo que es la primera ocasión que se secuencian cepas de todo un continente para ver precisamente cuáles produjeron las epidemias que se registraron. Un estudio similar se hizo para África por un grupo de investigadores ingleses, y en ambos casos destacó el grado metodológico con que se realizó, pues las secuenciaciones son the state of the art en investigación bacteriológica.

Distribución geográfica de linajes locales seleccionados de V. cholerae en América Latina. El tamaño del círculo indica el número de genomas analizados de esa área. Solo se muestran los aislados anotados con información geográfica explícita

Respecto al trabajo que durante años ha realizado en el CICESE, Leonardo Lizárraga ha dirigido varias tesis enfocadas a otros vibrios patógenos que han derivado en artículos específicos y no exclusivamente sobre Vibrio cholerae.

“Hay tres vibrios que son muy importantes en salud humana: V. cholerae, V. vulnificus y V. parahaemolyticus. Hay otros vibrios patógenos, pero para organismos marinos. Por eso es que siempre he jugado entre vibrios patógenos para humanos y vibrios patógenos para organismos marinos. Mis publicaciones en los últimos 30 años se han centrado en ellos y sus repercusiones en nuestro país.

“Se ha trabajado con las personas que están cultivando organismos marinos, porque los vibrios son muy patógenos para corales, para camarón, para moluscos en general. A principios de 2017 aceptaron el artículo sobre V. vulnificus de un estudiante (que hoy ya está recibido, el doctor Abraham Guerrero) en otra revista muy buena que se llama PlosOne.

“Estamos muy interesados en V. vulnificus porque provoca un problema más serio que el cólera. Es un organismo que no solamente te va a causar diarrea, sino que entra en el torrente sanguíneo y te puede producir una septicemia que en cuestión de días o incluso en cuestión de horas te produce la muerte, con una tasa de mortalidad de 50 por ciento; es decir, tienes la infección y la mitad de los enfermos se muere.

“También te produce necrosis. La gente que trabaja abriendo ostiones y tiene una herida en las manos pueden infectarse y la solución es que le amputen la mano o el brazo. Es un problema muy serio, y sin embargo en nuestro país casi no se está estudiando. Nosotros, el equipo en el CICESE, con Abraham principalmente, somos los que más hemos estado avanzando sobre V. vulnificus en México.

“Si hay un caso de necrosis o de septicemia bacteriana, Salubridad reporta que se murió por septicemia pero no van a investigar qué bacteria la provocó; tienen otros problemas. El Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológica ‘Dr. Manuel Martínez Báez’ (InDRE), de la Secretaria de Salud, no puede con todo lo que hay de enfermedades infecciosas a nivel nacional. Nosotros estamos secuenciando cepas aisladas en México porque si bien se sabe que V. vulnificus es una bacteria muy patógena con una tasa de mortalidad muy importante, no se conocen exactamente cuáles son los factores de virulencia que deben estar presentes para decir ‘este Vibrio vulnificus es patógeno y éste no’, así como en V. cholerae que si no tiene la toxina CTX no es patógena, y si la tiene pues sí. Pero en V. vulnificus eso no está determinado. Por eso estamos estudiando cepas que hemos aislado de ostiones en México para compararlas con cepas que han sido aisladas de casos clínicos por secuenciación. Olvídate de la caja de Petri y del tubo de ensaye, del Gram y todo lo que se hacía antes; ahora es secuenciación. Esperamos aportar un avance considerable determinar cuáles son los factores de virulencia que condicionan que un V. vulnificus sea patógeno o no.

“Lo maravilloso o las ventajas que tenemos es que el CICESE está a la altura de cualquier institución involucrada en este tipo de estudios: tenemos las facilidades para hacer experimentos de patogenicidad, de virulencia en ratones, en cultivos de células. Tenemos los secuenciadores (cuatro en total: uno en el Departamento de Biotecnología Marina y tres en Innovación Biomédica) y tenemos la experiencia. Y tenemos una colección de cepas muy interesante que estamos explotando, la cual hemos constituido a través de los programas que nos ha apoyado el sector salud.

“Es raro que un oceanólogo esté haciendo cuestiones de epidemiología, pero son cosas de la vida, ¿no?”, terminó diciendo.

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Palabras clave: Cólera, Vibrio cholerae, Leonardo Lizárraga, pandemia

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