Diseño computacional de proteínas: desafío para la comunidad científica




Ciencias de la información

 “El Alzheimer (EA), Parkinson (EP), Huntington (EH), las cataratas en los ojos o la diabetes tipo-2 (DT2), son algunas de las enfermedades causadas por el mal funcionamiento de alguna proteína. Si nosotros somos capaces de diseñar computacionalmente proteínas podríamos lograr el sueño de la farmacología que es 'la bala que destruye sólo al elemento que hace daño'. Es decir, tendríamos medicamentos contra éstas y otras enfermedades con cero efectos secundarios; así de relevante es el impacto que tendría el diseño computacional de proteínas en nuestra vida diaria”, expresó el Dr. Carlos Brizuela, investigador del Departamento de Ciencias de la Computación del CICESE.

 

Las proteínas son moléculas responsables de cumplir con las tareas más importantes que realiza nuestro organismo. Aceleran procesos de degradación; ayudan a nuestro sistema inmune a detectar la presencia cuerpos extraños; ayudan en el proceso de parto con la liberación de oxitocina; cumplen funciones energéticas, transportadoras y de señalización, entre otras.

Estas moléculas se componen por aminoácidos, una especie de bloques de construcción que al unirse forman secuencias. Cada secuencia se plegará en una estructura tridimensional particular para formar una proteína y definir una función.

En el diseño computacional de proteínas lo primero que se debe hacer es definir qué función queremos que haga la molécula que vamos a diseñar. Las funciones pueden ir desde inhibir a otra proteína, como la polimerasa de un virus para evitar que éste se reproduzca (ejemplos estudiados en CICESE: la polimerasa del virus de la hepatitis C y la proteínas E6 del virus del papiloma humano) o crear un transportador de fármacos. Es decir, diseñar una secuencia de aminoácidos para que cuando esas secuencias se acoplen entre sí, formen una proteína con una cavidad donde se pueda insertar un fármaco. 

“Básicamente el diseño computacional es: tú me das la función y yo te digo qué secuencia debes sintetizar para que cuando se pliegue cumpla la función que tú quieres. Todavía no hemos llegado a ese punto, si lo hiciéramos sería algo así como pasar de la época de piedra a la del hierro”, explicó el Dr. Brizuela.

 

Un poco de historia…

En 1997 el grupo de trabajo de Stephen L. Mayo, investigador del Instituto de Tecnología de California (CalTech), publicó un artículo en la revista Science donde indicaba que por primera vez se había podido diseñar de forma totalmente computacional una proteína. A partir de esa fecha la comunidad científica consideró que el camino para el diseño in silico (por computadora) de proteínas sería menos complicado. Sin embargo, no fue así.

El Dr. Brizuela Rodríguez indicó que han pasado 20 años desde dicha publicación y el camino no ha sido nada fácil para la comunidad que trabaja en el tema. Agregó que “han existido algunos diseños de proteínas, pero muy específicos. En 2013 había aproximadamente 15 proteínas diseñadas totalmente de forma computacional. Lo que pienso que ha pasado es que la mayoría de las veces los científicos publicamos los casos de éxito y no los de fracaso. Por ejemplo, si pruebas con 100 posibilidades de secuencias y de esas 100 nada más funcionaron 2 entonces publicas esas dos y el resto no lo publicas. Sin embargo, publicar los detalles de los casos que no funcionaron puede aportar información valiosa para otros equipos de investigación que hacen lo mismo. Actualmente, creo que por lo menos ya estamos en camino. En 2016, en una publicación en Science se habla de la nueva era del diseño computacional de proteínas y cómo esto va a cambiar el diseño de materiales y de fármacos”.

Agregó que en el mercado existen medicamentos basados en proteínas pero no necesariamente diseñados en computadora. Tal es el caso de Polymyxim B, usado para combatir infecciones de los ojos causadas por bacterias. Y Humira (Adalimumab), para tratar la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Los medicamentos diseñados computacionalmente aún se encuentran en pruebas de laboratorio, un ejemplo es el inhibidor EZH2 que busca encontrar un camino como medicamento contra el cáncer de próstata.

“Es importante resaltar aquí que la literatura predice dos aspectos importantes: 1) un incremento sustancial en el impacto del enfoque computacional en el diseño de fármacos. Un análisis muestra una tendencia negativa donde el número de medicamentos por mil millones de dólares ha decrecido en el tiempo, lo cual significa que el incremento de la inversión no incrementó el número de medicamentos descubiertos. Y 2) el mercado global estimado para las terapias oncológicas para 2020 es de 119 mil millones de dólares”, compartió el Dr. Brizuela.

Pero, y ¿cómo se diseña una proteína?

Para iniciar con el diseño computacional primero se tuvo que entender cuáles son las leyes físicas y químicas que rigen el comportamiento de las proteínas. Ya que conocieron más acerca de la naturaleza de estas moléculas se comenzó a abrir camino para el diseño.

El diseñar de manera computacional una proteína no es sólo trabajo del computólogo. “En esta labor se involucran bioquímicos, bioingenieros, biofísicos, médicos, físicos o matemáticos. Es un trabajo multidisciplinario porque no es lo suficientemente sencillo como para decir –hasta aquí llega el trabajo del computólogo o del bioquímico-. El diseño es una cuestión que se vuelve prácticamente imposible si lo abordamos con una sola lente del conocimiento, es un trabajo colaborativo entre varias disciplinas”, indicó Brizuela.

Cuando se comienza a diseñar de manera computacional se deben probar un gran número de secuencias y para ello se requiere de cómputo de alto rendimiento.

“Los aminoácidos más conocidos son 20. Entonces, si yo quiero una proteína de 100 aminoácidos, tengo 20^100 posibilidades (1.267x10^130) y para cada una de ellas tengo que calcular una función de energía para elegir aquella secuencia que me el menor valor de energía. Pero qué tan grande es 20^100. Veámoslo así, el número estimado de átomos del universo observable es de 10^80. Es decir, si cada átomo del universo fuese una computadora súper veloz (una operación en un nanosegundo -10^-9 segundos-) nos tardaríamos un buen tiempo (más de 10^30 siglos) en explorar todas las opciones posibles. Entonces eso no se hace en un laboratorio porque es inviable, no tendríamos el tiempo suficiente para revisar las secuencias de longitud 100. Lo que hace la computadora es un muestreo de las posibles secuencias, ese muestreo es un número muy grande, el cual es posible, solamente gracias a computadoras de alto desempeño”, señaló.

Y ¿el CICESE qué está haciendo?   

El Dr. Brizuela Rodríguez indicó que en el CICESE, el diseño computacional de proteínas está dando sus primeros pasos en tres rutas principales.

En la primera ruta se abordan cuestiones básicas del problema de diseño.

“Un problema central del diseño computacional es lo que se conoce como el empaquetamiento de la cadena lateral, y para este problema hemos descubierto la causa principal por la que los métodos actuales no pueden mejorar sus predicciones. Para este problema de empaquetamiento, la comunidad científica ha logrado predicciones con precisiones del orden de 87-88%, es decir, de cada 100 predicciones le atinan a 88, lo cual es un resultado bastante bueno. Pero lo que hicimos aquí en el CICESE, a través de la tesis doctoral de José Colbes y varias de maestría ya terminadas, es preguntarnos ¿este 87-88% es lo máximo que se puede lograr? Lo primero que descubrimos es que en realidad se puede lograr mucho más, es decir, precisiones mayores. De cada 100 predicciones que uno haga al menos 96 tendrían que ser correctas. Un segundo punto, incluso de mayor relevancia, es que mostramos que las funciones de energía empleadas actualmente para resolver este problema no permitirán a los algoritmos lograr mayores tasas de acierto”, explicó Brizuela.

 

 

La segunda ruta de investigación se enfoca en la identificación y el diseño de péptidos (proteínas pequeñas) con actividad antimicrobiana. En este tema participan los estudiantes Jesús Beltrán, Longendri Aguilera (doctorado) y Germán Meléndrez (maestría).

Carlos Brizuela señaló que la tercera ruta es algo ambiciosa, pues en conjunto con la Dra. Meritxell Riquelme, del Departamento de Microbiología, y Gloria Amaya, estudiante de maestría, buscan identificar in silico mutantes que vuelvan a una proteína termosensible. Es decir, bajo la hipótesis de que una proteína se puede volver sensible a la temperatura sin perder su función original, lo que se pretende es encontrar qué mutación asignará a esa proteína dicha propiedad.

Ahora que ya se conoce más del diseño computacional, sus componentes y el tipo de algoritmos que se necesitan, –agregó Brizuela- se puede empezar a diseñar, más no a sintetizar. Para esto último necesitan la mano de otros colegas y de estudiantes interesados, específicamente del área de ciencias de la vida.  

“En general el diseño computacional de proteínas es un tema muy complejo. El área en sí es un área que para mí no está enmarcado dentro de ciencias de la computación o de biología, es un desafío para la comunidad científica en general. La nueva era nos planeta retos y desafíos importantes. A mí me encantaría que en México y específicamente en Baja California, a través del CICESE e instituciones vecinas, se desarrolle un nicho importante en diseño computacional de proteínas terapéuticas o de diagnóstico para padecimientos que son de relevancia en la región y en el país”, finalizó Brizuela Rodríguez. 

Palabras clave: Proteinas, diseño computacional, Brizuela

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